林奇综合征:34岁确诊两种肿瘤…当心这种遗传病,它会连环致癌!
人们常常谈癌色变。有没有什么措施可以预防和管控这类致命疾病?
34岁的徐女士(化名),总觉得自己身体不错,之前每年常规体检都没什么问题。直到去年10月,她在当地医院做了个肠镜,发现一个大小为2.2×2.0×1.6cm的息肉,病理诊断:管状腺瘤,伴低级别上皮内瘤变,让她心里第一次泛起不安。
今年年初,徐女士体检又发现肿瘤标志物CA125显著升高,经PET-CT明确右卵巢存在一个大小为3.5×3.0×3.0cm的肿物,考虑恶性。很快,她接受了手术,术后病理确诊为“子宫内膜样癌”,免疫组化还显示错配修复缺陷(dMMR),这提示她的癌症可能并非偶然。徐女士想到自己的父亲也有多个肠道肿瘤性息肉(病理诊断:管状腺瘤,伴低级别上皮内瘤变),得知浙大邵逸夫医院开设有癌症遗传咨询门诊,于是前来就诊。
接诊医生结合徐女士的年龄、家族史、肿瘤病理类型及免疫组化MMR表达情况,心里有了初步判断:这可能不是普通的癌症,而是林奇综合征,一种遗传性肿瘤综合征。医生建议她做全外显子测序,明确是否存在胚系突变。
基因检测报告显示MSH2 c.2458+1 G>A杂合性致病变异,经家系验证发现该致病变异来自患者父亲,徐女士最终被确诊为林奇综合征。
什么是林奇综合征?
Lynch Syndrome, LS
林奇综合征是一种由DNA错配修复(Mismatchrepair, MMR)基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病,占所有结直肠癌的2%~5%。该综合征显著增加多种恶性肿瘤风险,且具有独特的临床病理特征。
林奇综合征的临床病理特征
• 早发性结直肠癌:中位发病年龄45岁(散发性为65岁),60%位于右半结肠。
• 多原发癌倾向:15%~20%患者在10年内发生第二原发癌,结直肠癌患者后续患子宫内膜癌风险高达60%。
• 临床病理学特点:林奇综合征相关结直肠癌镜下富于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),存在克罗恩样淋巴细胞反应,组织学类型具有粘液腺癌/印戒细胞癌分化特征。免疫组化方面,MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表达缺失是初筛金标准。
哪些人需要筛查林奇综合征?
Lynch Syndrome, LS
临床筛查
2003年提出中国人Lynch综合征家系标准,家系中至少有2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者,其中至少2例为一级亲属关系,并符合以下任一条件:
❶家系中至少1例为多发性结直肠癌患者(包括腺瘤)。
❷家系中至少1例结直肠癌初诊年龄<50岁。
❸家系中至少一人患林奇综合征相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌)。
分子筛查
肿瘤病例免疫组化提示错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)高度怀疑Lynch综合征,需进行胚系基因突变的检测。如检测到MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM中任一基因的胚系致病突变,可确诊为Lynch综合征。
林奇综合征如何确诊?
Lynch Syndrome, LS
初筛
对所有结直肠癌/子宫内膜癌患者行MMR蛋白IHC或MSI检测(无需家族史)。
确诊
初筛异常者建议行胚系基因检测。若发现致病突变,一级亲属需连锁分析。
林奇综合征患者如何治疗?
Lynch Syndrome, LS
手术
结直肠癌:优先选择结肠次全切除;
妇科肿瘤:完成生育的女性建议预防性子宫+双附件切除(降低子宫内膜癌风险>90%)。
化疗敏感性
MSI-H型肠癌对5-FU单药耐药,优先选用PD-1抑制剂(如帕博利珠单抗)。
药物预防
阿司匹林(600mg/日)可降低肠癌发病率;口服避孕药减少子宫内膜癌风险50%。
如何遗传阻断林奇综合征?
一级亲属基因检测:突变携带者按高危人群筛查。
胚胎植入前遗传学诊断(PGD):具有生育要求的患者或突变携带者,考虑PGT-M,筛选无突变胚胎,阻断代际传递。
针对林奇综合征的一些临床建议
遵循“三步走”策略
早筛:对所有结直肠癌/子宫内膜癌患者行MMR/IHC初筛,无论年龄与家族史。
阻断:突变携带者从20岁起进行规律的内镜监测;完成生育的女性考虑预防性妇科手术。
家族管理:先证者确诊后,一级亲属必须进行基因检测与分层干预。
来源:邵逸夫医院 病理科